Миодистрофия Дюшенна и Беккера: причины, симптомы, лечение и реабилитация

Миодистрофия Дюшенна (МДД) и миодистрофия Беккера (МДБ) — это наследственные заболевания, вызывающие прогрессирующую мышечную слабость. Оба состояния связаны с мутациями в гене DMD, который кодирует белок дистрофин, необходимый для поддержания целостности мышечных волокон. Эти заболевания относятся к Х-сцепленным рецессивным, что означает, что они преимущественно поражают мальчиков, так как у них только одна Х-хромосома, несущая ген DMD. Женщины, как правило, являются носителями мутации и редко проявляют симптомы.

МДД — более тяжелая форма, проявляющаяся в раннем детстве и быстро прогрессирующая, тогда как МДБ характеризуется более поздним началом и менее выраженной симптоматикой. Оба заболевания существенно влияют на качество жизни, ограничивая двигательные возможности и вызывая осложнения, такие как кардиомиопатия и дыхательная недостаточность. Современные достижения в генной терапии, фармакологии и реабилитации дают надежду на улучшение прогноза.

Дисклеймер: Информация, представленная в статье, носит ознакомительный характер и не заменяет консультацию врача. Для постановки диагноза, назначения лечения и подбора средств реабилитации обратитесь к квалифицированному специалисту.

Что такое миодистрофия Дюшенна и Беккера: суть и особенности

Миодистрофия Дюшенна (МДД) и миодистрофия Беккера (МДБ) — это наследственные заболевания, вызывающие прогрессирующую мышечную слабость. Оба состояния связаны с мутациями в гене DMD, который кодирует белок дистрофин, необходимый для поддержания целостности мышечных волокон. Эти заболевания относятся к Х-сцепленным рецессивным, что означает, что они преимущественно поражают мальчиков, так как у них только одна Х-хромосома, несущая ген DMD. Женщины, как правило, являются носителями мутации и редко проявляют симптомы.

МДД — более тяжелая форма, проявляющаяся в раннем детстве и быстро прогрессирующая, тогда как МДБ характеризуется более поздним началом и менее выраженной симптоматикой. Оба заболевания существенно влияют на качество жизни, ограничивая двигательные возможности и вызывая осложнения, такие как кардиомиопатия и дыхательная недостаточность. Современные достижения в генной терапии, фармакологии и реабилитации дают надежду на улучшение прогноза.

Распространённость МДД и МДБ: частота, группа риска

• Миодистрофия Дюшенна: встречается у 1 из 3500–5000 новорожденных мальчиков. Это одно из самых распространенных наследственных нервно-мышечных заболеваний.
• Миодистрофия Беккера: менее распространена, встречается у 1 из 18 000–30 000 мальчиков. Ее течение более мягкое, что позволяет пациентам дольше сохранять мобильность.

Редкость этих заболеваний делает их орфанными (редкими), что подчеркивает важность специализированного подхода к диагностике, лечению и реабилитации.

Генетика

Ген DMD, расположенный в локусе Xp21.2, является крупнейшим в человеческом геноме, содержащим 79 экзонов. Он кодирует дистрофин — белок, который связывает актиновый цитоскелет мышечных волокон с внеклеточной матрицей, обеспечивая их устойчивость во время сокращений. Мутации в гене DMD нарушают синтез функционального дистрофина, что приводит к разрушению мышечных клеток.

Основные типы мутаций:

• Делеции (60–70% случаев): утрата одного или нескольких экзонов, чаще всего в "горячих точках" гена (экзоны 45–55).
• Дупликации (10%): удвоение экзонов, что также нарушает рамку считывания.
• Точечные мутации (15–30%): включают нонсенс-мутации, вызывающие преждевременный стоп-кодон, и миссенс-мутации, изменяющие аминокислотную последовательность.
• Микромутации: небольшие вставки или делеции, приводящие к сдвигу рамки считывания.

Нонсенс-мутации особенно значимы, так как для них разработаны препараты, такие как аталурен, которые помогают "прочитать" стоп-кодон и продолжить синтез белка. При МДД дистрофин практически отсутствует, тогда как при МДБ синтезируется укороченная или частично функциональная форма белка.

Биохимия

Дистрофин стабилизирует сарколемму (мембрану мышечных клеток), предотвращая ее повреждение при механическом стрессе. При его дефиците:

• Сарколемма становится хрупкой, что приводит к проникновению кальция в клетки.
• Избыток кальция активирует протеазы, вызывающие некроз миоцитов.
• Мышечная ткань постепенно замещается фиброзной и жировой, что снижает функциональность мышц.
• Уровень креатинкиназы (КФК) в крови возрастает в 50–100 раз (10 000–35 000 Ед/л), что является ранним маркером мышечного повреждения.

Эти процессы также затрагивают сердечную и дыхательную мускулатуру, что объясняет развитие кардиомиопатии и дыхательной недостаточности.

Миодистрофия Дюшенна

МДД проявляется в возрасте 2–5 лет. Ранние симптомы включают:

• Задержку моторного развития: ребенок позже начинает ходить, часто падает, испытывает трудности с подъемом по лестнице.
• Симптом Говерса: для вставания с пола ребенок опирается руками на бедра, "взбираясь" по телу.
• Псевдогипертрофию икроножных мышц: мышцы кажутся увеличенными из-за замещения мышечной ткани жиром и фиброзом.

По мере прогрессирования:

• К 10–12 годам большинство пациентов теряют способность ходить и переходят на инвалидные коляски.
• Развивается сколиоз из-за слабости паравертебральных мышц.
• Кардиомиопатия (обычно дилатационная) поражает 90% пациентов к подростковому возрасту, увеличивая риск сердечной недостаточности.
• Дыхательная недостаточность возникает из-за слабости диафрагмы и межреберных мышц, часто требуя респираторной поддержки к 16–18 годам.
• Внескелетные проявления: когнитивные нарушения (у 30% пациентов), остеопороз, контрактуры суставов, снижение плотности костей.

Без лечения продолжительность жизни редко превышает 20–30 лет, хотя современные методы продлевают ее до 30–40 лет.

Миодистрофия Беккера

МДБ проявляется позже, в 5–15 лет, иногда в молодом взрослом возрасте. Симптомы включают:

• Легкую мышечную слабость, которая прогрессирует медленнее.
• Псевдогипертрофию икроножных мышц, менее выраженную, чем при МДД.
• Сохранение способности ходить до 40 лет и дольше у некоторых пациентов.
• Кардиомиопатию, которая остается ведущей причиной смерти, хотя развивается позже, чем при МДД.

Когнитивные нарушения встречаются реже, а качество жизни пациентов с МДБ обычно выше, чем при МДД.

Диагностика МДД и МДБ требует комплексного подхода, включающего клиническую оценку, лабораторные и инструментальные методы.

Лабораторные методы

• Креатинкиназа (КФК): Значительное повышение (10 000–35 000 Ед/л) является ранним признаком мышечного повреждения. Уровень КФК может быть повышен еще до появления симптомов, что делает его ценным для скрининга.
• Генетическое тестирование:
• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): выявляет делеции и дупликации в генеDMD.
• NGS (Next-Generation Sequencing): обнаруживает точечные мутации и небольшие вставки/делеции.
• Биохимия крови: Повышенные уровни АСТ, АЛТ и ЛДГ могут указывать на мышечную патологию, особенно у детей до 3 лет.

Инструментальные методы

• Электромиография (ЭНМГ): Показывает миопатический паттерн (снижение амплитуды потенциалов действия, короткие полифазные потенциалы).
• МРТ мышц: Выявляет жировую инфильтрацию и фиброз, характерные для прогрессирующей дистрофии.
• Эхокардиография (ЭхоКГ): Оценивает состояние сердца, выявляя дилатационную кардиомиопатию.
• Спирометрия: Измеряет функцию легких, что важно для мониторинга дыхательной недостаточности.
• Биопсия мышц: Проводится редко, но подтверждает отсутствие дистрофина при МДД или его мозаичный паттерн при МДБ с помощью иммуногистохимии.

Неонатальный скрининг

В некоторых странах, включая Россию, проводится расширенный неонатальный скрининг, позволяющий выявить повышенный уровень КФК у новорожденных, что может указывать на МДД. Это позволяет начать диагностику и лечение на ранних стадиях, до появления симптомов.

Лечение МДД и МДБ направлено на замедление прогрессирования, управление симптомами и улучшение качества жизни. Оно включает патогенетическую и симптоматическую терапию, а также реабилитационные меры.

Патогенетическая терапия

• Глюкокортикоиды (преднизолон, дефлазакорт):
• Назначаются с 4–6 лет для замедления мышечной дегенерации.
• Увеличивают срок сохранения ходьбы на 2–5 лет и снижают риск сколиоза.
• Побочные эффекты: остеопороз, набор веса, катаракта, гипертония, задержка роста. Для минимизации осложнений требуется регулярный мониторинг (денситометрия, контроль глюкозы).
• Генная терапия:
• Этеплирсен (Exondys 51): Антисмысловой олигонуклеотид, пропускающий экзон 51. Подходит для 13% пациентов с МДД. Одобрен FDA в 2016 году, но эффективность в улучшении моторных функций остается под вопросом.
• Вилтоларсен (Viltepso): Пропускает экзон 53, одобрен FDA в 2020 году. Применяется в России при поддержке фонда «Круг добра».
• Голодирсен (Vyondys 53): Пропускает экзон 53, одобрен FDA в 2019 году. Доступен в России через фонд «Круг добра».
• Аталурен: Для пациентов с нонсенс-мутациями. Помогает игнорировать преждевременный стоп-кодон, частично восстанавливая синтез дистрофина. Эффективность ограничена, требуется регулярный прием.
• Элевидис (деландистроген моксепарвовек): Первый препарат генозаместительной терапии, одобренный FDA в 2023 году для детей 4–5 лет с подтвержденной мутацией в гене DMD. Препарат использует аденоассоциированный вирус (AAV) для доставки укороченной, но функциональной копии гена дистрофина (микродистрофина). Однократное внутривенное введение стимулирует выработку микродистрофина в скелетных, дыхательных и сердечных мышцах. Клинические исследования показали безопасность и улучшение моторных функций, хотя долгосрочная эффективность требует дальнейшего изучения. В России Элевидис стал доступен с июня 2024 года благодаря фонду «Круг добра», и к декабрю 2024 года его получили более 50 детей. Стоимость одной инъекции составляет около 3,2 млн долларов, что делает его одним из самых дорогих препаратов в мире. Препарат противопоказан при делециях экзонов 8 и/или 9.
• Российские разработки:
• В России активно развивается генная терапия. Компания «Артген биотех» работает над биотехнологическими препаратами, включая методы генной терапии для орфанных заболеваний, таких как МДД. Исследования сосредоточены на разработке вирусных векторов для доставки функциональных генов, хотя конкретные препараты для МДД пока находятся на стадии доклинических испытаний.
• Российский Детский Нервно-мышечный Центр при Институте Вельтищева (РНИМУ им. Н.И. Пирогова) проводит клинические исследования и внедряет передовые методы лечения, включая Элевидис. Центр также занимается разработкой протоколов для ранней диагностики и реабилитации.
• Фонд «Круг добра», созданный в 2021 году, играет ключевую роль в обеспечении детей с МДД дорогостоящими препаратами, включая Элевидис, Аталурен, Этеплирсен, Вилтоларсен и Голодирсен. С 2021 года фонд обеспечил терапией более 450 детей.

• Кардиопротекция:
• Ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл) и бета-блокаторы (метопролол, бисопролол) замедляют прогрессирование кардиомиопатии и снижают риск сердечной недостаточности.
• Регулярное наблюдение кардиолога с проведением ЭхоКГ и ЭКГ каждые 6–12 месяцев.
• Респираторная поддержка:
• Неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) применяется при снижении дыхательной функции (обычно с подросткового возраста).
• В тяжелых случаях может потребоваться трахеостомия для постоянной вентиляции.
• Остеопороз и костная система:
• Витамин D и кальций для профилактики остеопороза.
• Бисфосфонаты (памидронат) при выраженной потере костной массы.
• Хирургическое лечение:
• Коррекция сколиоза с помощью спинальной фиксации для предотвращения деформации позвоночника и облегчения дыхания.
• Удлинение сухожилий при контрактурах для сохранения подвижности суставов.

Реабилитация играет ключевую роль в поддержании мобильности, предотвращении осложнений и улучшении качества жизни. Она включает:

• Лечебная физкультура (ЛФК):
• Пассивные растяжки для предотвращения контрактур суставов.
• Упражнения для поддержания силы в доступных мышцах.
• Гидротерапия (занятия в бассейне) для снижения нагрузки на суставы и улучшения кровообращения.
• Ортопедические изделия:
• Голеностопные ортезы (AFO): стабилизируют походку, предотвращают падения и деформации стоп.
• Корсеты для позвоночника: уменьшают риск прогрессирования сколиоза и поддерживают осанку.
• Инвалидные коляски с электроприводом: обеспечивают независимость на поздних стадиях МДД. Современные модели оснащены функциями регулировки положения, что снижает риск пролежней.
• Ходунки и трости: используются на ранних стадиях для поддержки мобильности.
• Подъемные устройства: облегчают перемещение пациентов с ограниченной подвижностью.
• Психосоциальная поддержка:
• Психологическая помощь для пациентов и семей, направленная на преодоление стресса и адаптацию к диагнозу.
• Группы поддержки и образовательные программы для родителей.

Прогноз

• МДД: Без лечения пациенты теряют способность ходить к 10–12 годам, а смерть наступает к 20–30 годам из-за дыхательной или сердечной недостаточности. Современные методы (глюкокортикоиды, Элевидис, НИВЛ) продлевают жизнь до 30–40 лет.
• МДБ: Пациенты сохраняют мобильность до 40–50 лет, а продолжительность жизни может достигать 50–60 лет. Кардиомиопатия остается основной причиной смерти.

Мониторинг

Регулярное наблюдение включает:

• Ежегодно: ЭхоКГ, спирометрия, денситометрия, оценка моторных функций (шкала NSAA — North Star Ambulatory Assessment).
• По показаниям: МРТ мышц, консультации ортопеда, невролога, кардиолога и пульмонолога.
• Лабораторные тесты: контроль КФК, АСТ, АЛТ, уровня глюкозы (при приеме глюкокортикоидов).

МДД и МДБ наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу:

• У матерей-носителей 50% вероятность передать мутацию сыновьям (они заболеют) и 50% — дочерям (они станут носителями).
• Пренатальная диагностика (биопсия ворсин хориона или амниоцентез) позволяет выявить мутацию на 10–12 неделе беременности.
• Генетическое консультирование помогает семьям оценить риски, рассмотреть варианты планирования семьи и получить психологическую поддержку.

Заключение

Миодистрофия Дюшенна и Беккера — сложные заболевания, требующие комплексного подхода, включающего раннюю диагностику, патогенетическую терапию, симптоматическое лечение и реабилитацию. Препарат Элевидис, внедренный в России с 2024 года, открывает новые перспективы в лечении МДД, позволяя замедлить прогрессирование болезни. Российские разработки в области генной терапии и реабилитации, поддерживаемые государственными и благотворительными фондами, дают надежду на улучшение качества жизни пациентов. В будущем технологии редактирования генов (CRISPR) и новые ортопедические решения, такие как экзоскелеты, могут радикально изменить подход к лечению этих заболеваний.

Литература

1. Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010;9(1):77-93. doi:10.1016/S1474-4422(09)70271-6
2. Mendell JR, et al. Evidence-based path to newborn screening for Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol. 2012;71(3):304-13. doi:10.1002/ana.23528
3. Mah JK, et al. A systematic review and meta-analysis on the epidemiology of Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2014;24(6):482-91. doi:10.1016/j.nmd.2014.03.008
4. Ryder S, et al. The burden, epidemiology, costs and treatment for Duchenne muscular dystrophy: an evidence review. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:79. doi:10.1186/s13023-017-0631-3
5. Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol. 2018;17(4):347-61. doi:10.1016/S1474-4422(18)30025-5
6. Mercuri E, et al. Safety and effectiveness of ataluren: comparison of results from the STRIDE registry and clinical trials. Neuromuscul Disord. 2020;30(6):493-503. doi:10.1016/j.nmd.2020.04.006
7. Гремякова Т.А., et al. Консенсус по концепции современной эффективной терапии мышечной дистрофии Дюшенна. Нервно-мышечные болезни. 2023;2:1-15.
8. Sarepta Therapeutics. FDA Approval of ELEVIDYS. 2023. https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-fda-approval-elevidys-first-gene