Нервно-мышечные заболевания: причины, симптомы, диагностика и лечение

Нервно-мышечные заболевания (НМЗ) — это гетерогенная группа патологий, поражающих периферическую нервную систему, нервно-мышечные синапсы или мышечные волокна, что приводит к нарушению двигательных функций. Эти заболевания могут затрагивать мотонейроны, периферические нервы, нервно-мышечные соединения или мышцы, вызывая слабость, атрофию, спазмы или утомляемость. НМЗ включают как наследственные, так и приобретенные формы, каждая из которых требует индивидуального подхода к диагностике и лечению.

Основные группы НМЗ:

• Поражение мотонейронов: боковой амиотрофический склероз (БАС), спинальная мышечная атрофия (СМА).
• Поражение периферических нервов: наследственные нейропатии (например, болезнь Шарко-Мари-Тута) и приобретенные (полинейропатии, синдром Гийена-Барре).
• Патологии нервно-мышечного синапса: миастения гравис, синдром Ламберта-Итона.
• Первичные мышечные заболевания: миопатии (врожденные, метаболические, воспалительные) и мышечные дистрофии (Дюшенна, Беккера, миотоническая).

НМЗ имеют высокую значимость в неврологии, так как существенно влияют на качество жизни пациентов и требуют междисциплинарного подхода, включая неврологов, генетиков, физиотерапевтов и специалистов по паллиативной помощи. По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность НМЗ варьируется: миастения гравис встречается у 10–20 человек на 100 000 населения, мышечная дистрофия Дюшенна — у 1 из 3500 новорожденных мальчиков, а болезнь Шарко-Мари-Тута — у 1 из 2500 человек. Эти заболевания могут проявляться в любом возрасте, подчеркивая важность ранней диагностики и своевременного лечения. Развитие генной терапии и реабилитационных технологий значительно улучшает прогноз для многих пациентов.

Классификация нервно-мышечных заболеваний

НМЗ классифицируются по уровню поражения нервно-мышечной системы, что помогает в диагностике и выборе терапии.

Первичные мышечные заболевания

1. Миопатии:
• Врожденные миопатии: вызваны генетическими мутациями, влияющими на структуру мышечных волокон. Примеры включают центральный стержневой миопатии (central core disease) и нематодную миопатию, которые проявляются слабостью, гипотонией и задержкой моторного развития с рождения.
• Метаболические миопатии: связаны с нарушением метаболизма гликогена или липидов. Болезнь Помпе, вызванная дефицитом кислой альфа-глюкозидазы, приводит к накоплению гликогена, слабости и дыхательной недостаточности.
• Воспалительные миопатии: включают полимиозит, дерматомиозит и миопатии, связанные с системными заболеваниями соединительной ткани. Характеризуются воспалением мышц, болью, слабостью и кожными проявлениями (например, сыпь при дерматомиозите).
2. Мышечные дистрофии:
• Миодистрофия Дюшенна: Х-сцепленное заболевание, вызванное мутацией в гене DMD, кодирующем дистрофин. Проявляется прогрессирующей слабостью проксимальных мышц, псевдогипертрофией икроножных мышц, кардиомиопатией и сколиозом.
• Миодистрофия Беккера: более легкая форма с частичной функцией дистрофина, симптомы проявляются позже и прогрессируют медленнее.
• Миотоническая дистрофия: вызвана экспансией тринуклеотидных повторов в генах DMPK (тип 1) или CNBP (тип 2). Характеризуется миотонией, слабостью, катарактой, аритмиями и когнитивными нарушениями.

Поражение периферических нервов

1. Наследственные нейропатии:
• Болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT): наиболее распространенная наследственная нейропатия, связанная с мутациями в генах PMP22, MPZ или GJB1. Проявляется слабостью и атрофией дистальных мышц, деформацией стоп («полая стопа»), снижением чувствительности.
• Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличу от сдавления (HNPP): вызвана делецией гена PMP22, приводит к эпизодическим параличам при компрессии нервов.
2. Приобретенные нейропатии:
• Полинейропатии: вызваны диабетом, дефицитом витамина B12, алкоголизмом, токсинами (например, химиотерапией) или инфекциями (ВИЧ, лепра). Проявляются симметричной слабостью, онемением и парестезиями.
• Синдром Гийена-Барре (СГБ): острое аутоиммунное заболевание, часто связанное с инфекциями (Campylobacter jejuni, вирус Зика). Характеризуется быстрой слабостью, иногда с вовлечением дыхательных мышц.

Патологии нервно-мышечного синапса

• Миастения гравис: аутоиммунное заболевание, при котором антитела атакуют ацетилхолиновые рецепторы или белки MuSK, нарушая передачу сигнала. Проявляется утомляемостью, птозом, диплопией и слабостью бульбарных мышц.
• Синдром Ламберта-Итона: вызван антителами к пресинаптическим кальциевым каналам, что снижает высвобождение ацетилхолина. Часто ассоциирован с мелкоклеточным раком легких и проявляется проксимальной слабостью, улучшающейся после нагрузки.

Болезни мотонейронов

• Боковой амиотрофический склероз (БАС): прогрессирующее поражение верхних и нижних мотонейронов, вызывающее слабость, спастичность и фасцикуляции. Генетические мутации (SOD1, C9orf72) выявляются в 10–15% случаев.
• Спинальная мышечная атрофия (СМА): вызвана мутацией в гене SMN1, приводящей к дегенерации мотонейронов спинного мозга. Проявляется гипотонией, слабостью и задержкой моторного развития, особенно у детей.

Причины НМЗ многообразны:

• Генетические мутации: ключевой фактор наследственных НМЗ. Мутации в гене DMD нарушают синтез дистрофина, необходимого для стабильности мышечных волокон. При СМА дефект гена SMN1 приводит к недостатку белка, обеспечивающего выживание мотонейронов. Мутации в генах PMP22 или MPZ при CMT нарушают структуру миелина.
• Аутоиммунные механизмы: при миастении гравис антитела к ацетилхолиновым рецепторам или MuSK блокируют нервно-мышечную передачу. В СГБ иммунная система атакует миелиновую оболочку или аксоны периферических нервов.
• Метаболические нарушения: дефицит ферментов (например, кислая альфа-глюкозидаза при болезни Помпе) вызывает накопление гликогена, повреждающее мышечные клетки. Нарушения липидного обмена встречаются при митохондриальных миопатиях.
• Токсические и инфекционные факторы: нейропатии могут быть вызваны алкоголем, химиотерапевтическими препаратами (винкристин, цисплатин), тяжелыми металлами (свинец, ртуть) или инфекциями (вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ, лепра).
• Эпигенетические факторы: при миотонической дистрофии экспансия тринуклеотидных повторов нарушает регуляцию множества генов, вызывая системные проявления.

Патогенез НМЗ включает дегенерацию мышечных волокон, демиелинизацию нервов или дисфункцию синаптической передачи, что приводит к нарушению двигательной функции, контрактурам и осложнениям, включая дыхательную недостаточность.

НМЗ имеют общие клинические признаки:

• Мышечная слабость: варьируется от легкой до выраженной, часто прогрессирует.
• Атрофия мышц: характерна для хронических форм, особенно при БАС и миодистрофиях.
• Судороги и спазмы: наблюдаются при нейропатиях и миотонической дистрофии.
• Утомляемость: особенно выражена при миастении гравис и метаболических миопатиях.
• Нарушение походки: связано с слабостью, деформацией стоп или потерей координации.

Специфические проявления

• Миодистрофия Дюшенна: раннее начало (2–5 лет), слабость проксимальных мышц, псевдогипертрофия икроножных мышц, сколиоз, кардиомиопатия, когнитивные нарушения.
• Миастения гравис: птоз, диплопия, слабость жевательных или глотательных мышц, усиление симптомов к вечеру или при нагрузке.
• БАС: сочетание спастичности (гиперрефлексия) и слабости (фасцикуляции), часто начинается с одной конечности, прогрессирует до дыхательной недостаточности.
• Болезнь Шарко-Мари-Тута: деформация стоп («полая стопа»), снижение чувствительности, слабость дистальных мышц, «шлепающая» походка.
• СМА: гипотония, слабость, задержка моторного развития, тремор пальцев у детей.

Дифференциальная диагностика

Необходимо исключить другие неврологические патологии:

• Рассеянный склероз (нарушение чувствительности, зрительные симптомы, ремиттирующее течение).
• Миопатии, вызванные эндокринными нарушениями (гипотиреоз, гиперкортицизм).
• Инсульт или опухоли спинного мозга (острое начало, асимметрия симптомов).
• Миелопатии или радикулопатии (боль, локальные неврологические симптомы).

Дифференциальная диагностика опирается на клиническую картину, ЭНМГ, генетическое тестирование и биопсию.

 Диагностика НМЗ требует комплексного подхода:

1. Лабораторные методы:
• Креатинфосфокиназа (КФК): повышенный уровень (в 50–100 раз выше нормы при миодистрофии Дюшенна) указывает на повреждение мышц.
• Антитела: анти-AChR (80–90% случаев миастении гравис), анти-MuSK (5–10%), антитела к кальциевым каналам при синдроме Ламберта-Итона.
• Биохимические маркеры: лактат, пируват при митохондриальных миопатиях; гликоген при болезни Помпе.
2. Инструментальные методы:
• Электромиография (ЭМГ) и электронейромиография (ЭНМГ): выявляют снижение амплитуды потенциалов действия, признаки денервации, миотонии или декремента при повторной стимуляции.
• МРТ мышц: показывает жировую инфильтрацию, отек или атрофию.
• КТ или МРТ позвоночника: исключают компрессионные причины слабости.
3. Генетическое тестирование: подтверждает мутации в генах DMD, SMN1, PMP22, C9orf72 и других. Используется для диагностики наследственных НМЗ.
4. Биопсия мышц или нервов: выявляет дистрофические изменения, воспаление или демиелинизацию. Показана при неясных случаях.
5. Функциональные тесты: тест с повторной стимуляцией при миастении гравис, тест с физической нагрузкой (например, беговая дорожка) при метаболических миопатиях.

Медикаментозное лечение

• Кортикостероиды: преднизолон (0,75 мг/кг/день) или дефлазакорт замедляют прогрессирование миодистрофии Дюшенна и используются при воспалительных миопатиях (дерматомиозит).
• Иммуносупрессанты: азатиоприн, метотрексат, ритуксимаб применяются при миастении гравис и аутоиммунных миопатиях для подавления иммунной активности.
• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: пиридостигмин (60–240 мг/день) улучшает нервно-мышечную передачу при миастении гравис.
• Фермент-заместительная терапия: альглюкозидаза альфа при болезни Помпе восполняет дефицит фермента, улучшая мышечную функцию.
• Рилузол (50 мг дважды в день) и эдаравон: замедляют дегенерацию мотонейронов при БАС.

Генная терапия

Генная терапия революционизировала лечение некоторых НМЗ, особенно наследственных форм:

• Нусинерсен (Spinraza): антисмысловой олигонуклеотид, увеличивающий продукцию белка SMN за счет модификации сплайсинга гена SMN2. Вводится интратекально каждые 4 месяца после начальной фазы лечения. Эффективен при СМА всех типов, значительно улучшает моторные функции у детей.
• Онасемноген абепарвовек (Zolgensma): одноразовая генная терапия для детей с СМА до 2 лет. Использует аденоассоциированный вирус (AAV9) для доставки функциональной копии гена SMN1. Клинические исследования показали улучшение выживаемости и моторных функций у 90% пациентов.
• Экзон-скиппинг: препараты, такие как этерплирсен, голодирсен и вилтоларсен, восстанавливают частичную функцию дистрофина при миодистрофии Дюшенна путем «пропуска» дефектных экзонов в гене DMD. Эффективность ограничена определенными мутациями (применимо к 13–14% пациентов).
• CRISPR-Cas9: находится на стадии клинических испытаний для миодистрофии Дюшенна. Технология позволяет редактировать мутации в гене DMD, восстанавливая синтез дистрофина. Перспективы включают лечение других генетических НМЗ, таких как CMT.
• Другие подходы: исследования генной терапии для CMT (мутации PMP22) и миотонической дистрофии (ингибирование токсичных РНК) находятся на доклинической стадии.

Ограничения генной терапии включают высокую стоимость, необходимость раннего применения и потенциальные иммунные реакции на вирусные векторы. Долгосрочные данные об эффективности и безопасности продолжают накапливаться.

Физиотерапия и ЛФК

Физическая реабилитация направлена на сохранение мышечной силы, предотвращение контрактур и улучшение качества жизни:

• Индивидуализированные программы ЛФК: упражнения низкой интенсивности (например, растяжка, упражнения в воде) укрепляют мышцы и улучшают подвижность. Для миодистрофии Дюшенна рекомендуются упражнения с сопротивлением для сохранения силы проксимальных мышц.
• Гидротерапия: занятия в бассейне снижают нагрузку на суставы, улучшают кровообращение и уменьшают спастичность. Особенно эффективна при СМА и БАС.
• Массаж: улучшает кровоснабжение мышц, снижает спазмы и предотвращает контрактуры. Проводится 2–3 раза в неделю.
• Дыхательная гимнастика: важна при БАС, СМА и миодистрофии Дюшенна для профилактики дыхательной недостаточности. Включает упражнения для диафрагмы и глубокое дыхание.
• Эрготерапия: помогает пациентам адаптироваться к повседневным задачам (например, использование адаптивных столовых приборов при слабости рук).

Технические средства реабилитации

Технические средства играют важную роль в поддержании мобильности и независимости:

• Ортезы: голеностопные и коленные ортезы стабилизируют суставы при CMT и миодистрофиях, предотвращая падения и деформации.
• Корсеты: используются при сколиозе (например, при миодистрофии Дюшенна) для поддержки позвоночника и предотвращения прогрессирования искривления.
• Инвалидные кресла: электрические кресла с индивидуальной настройкой необходимы при выраженной слабости (БАС, СМА). Модели с функцией вертикализации улучшают кровообращение и предотвращают пролежни.
• Роботизированные экзоскелеты: применяются для реабилитации пациентов с СМА и миодистрофиями. Устройства, такие как EksoNR, помогают восстановить походку и укрепить мышцы.
• Адаптивные устройства: включают поручни, подъемники и специализированные кровати для облегчения повседневной активности.
• Респираторная поддержка: неинвазивная вентиляция легких (BiPAP, CPAP) используется при БАС и СМА для поддержания дыхания. Трахеостомия может быть необходима при тяжелой дыхательной недостаточности.

Реабилитация требует регулярного мониторинга физиотерапевтом и неврологом для адаптации программы к состоянию пациента. Мультидисциплинарный подход, включающий физиотерапевтов, эрготерапевтов и ортезистов, значительно улучшает функциональные исходы.

Ортопедическая коррекция

• Хирургическая коррекция: операции для устранения контрактур (например, ахиллотомия при CMT) или сколиоза (спинальная фузия при миодистрофии Дюшенна).
• Индивидуальные стельки: уменьшают нагрузку на стопы при деформациях, характерных для CMT.

Паллиативная помощь

При прогрессирующих НМЗ (БАС, СМА тип 1) акцент делается на:

• Поддержание дыхательной функции с помощью неинвазивной вентиляции или трахеостомии.
• Нутритивную поддержку через гастростому при нарушении глотания.
• Психологическую помощь для пациентов и их семей, включая консультации с психологами и группами поддержки.
• Управление болью и спастичностью с помощью медикаментов (баклофен, габапентин) и физиотерапии.

• Миодистрофия Дюшенна: без лечения средняя продолжительность жизни 20–30 лет; кортикостероиды и генная терапия увеличивают выживаемость до 40 лет.
• Миастения гравис: при адекватной терапии возможна ремиссия или стабильное течение у 70–80% пациентов.
• БАС: средняя выживаемость 3–5 лет, хотя 10% пациентов живут более 10 лет с поддерживающей терапией.
• СМА: тип 1 без лечения имеет высокую летальность в первые 2 года; генная терапия (Zolgensma, Spinraza) значительно улучшает прогноз.

Профилактика:

• Пренатальная диагностика: амниоцентез или биопсия хориона выявляют мутации (DMD, SMN1) у плода.
• Генетическое консультирование: помогает семьям с отягощенным анамнезом оценить риски и принять решение о планировании беременности.
• Контроль факторов риска: избегание токсинов (алкоголь, химиотерапия), своевременное лечение инфекций и коррекция дефицита витаминов (B12) снижают вероятность приобретенных нейропатий.

Заключение

 Нервно-мышечные заболевания представляют собой сложную группу патологий, требующих ранней диагностики и комплексного лечения. Генная терапия, включая препараты Spinraza и Zolgensma, открыла новые возможности для лечения СМА и миодистрофии Дюшенна, а технологии редактирования генома (CRISPR-Cas9) находятся на пороге клинического применения. Реабилитация, включая физическую терапию и технические средства, играет ключевую роль в поддержании функциональности и улучшении качества жизни. Осведомленность о симптомах, междисциплинарный подход и доступ к современным методам лечения существенно улучшают прогноз для пациентов с НМЗ.

Список литературы

1. Amato, A. A., & Russell, J. A. (2015). Neuromuscular Disorders. McGraw-Hill Education.
2. Mercuri, E., & Muntoni, F. (2020). Muscular dystrophies. The Lancet, 395(10222), 641–654. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32910-1.
3. Gilhus, N. E. (2016). Myasthenia gravis. New England Journal of Medicine, 375(26), 2570–2581. DOI: 10.1056/NEJMra1602678.
4. Prior, T. W., & Leach, M. E. (2020). Spinal muscular atrophy. GeneReviews. Seattle: University of Washington. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/.
5. Feldman, E. L., & Russell, J. W. (2021). Amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet Neurology, 20(10), 797–810. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00231-2.
6. Mendell, J. R., et al. (2017). Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. New England Journal of Medicine, 377(18), 1713–1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1706198.
7. World Health Organization. (2023). Neurological disorders: Public health challenges. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369.